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三位科學家因DNA修復分享2015諾貝爾化學獎
/ 2015-12-15

 新浪科技訊 北京時間10月7日消息,2015年度諾貝爾化學獎授予托馬斯-林道爾(Tomas Lindahl)、保羅-莫德里奇(Paul Modrich)以及阿奇茲-?(Aziz Sancar),以表彰他們在DNA修復機制方面的研究。

  生命的奇跡時刻

  從一個細胞到另一個細胞,從一代人到下一代人。決定著我們身體方方面面的基因信息千萬年來在我們的體內傳遞著。盡管時常會遭受到來自周遭環境的各種攻擊,但我們的基因仍顯示出一種令人驚訝的穩定性。托馬斯-林道爾、保羅-莫德里奇以及阿奇茲-?ㄈ茖W家被授予2015年度的諾貝爾化學獎,他們的工作揭示了細胞如何進行DNA修復并確保其遺傳信息安全的機制。

  你的身份在來自精子的23條染色體和23條來自卵子的染色體相互結合的那一刻便已經被定義了。這些最初的信息共同組成了你的原始染色體版本,也就是你的遺傳信息。

  所有構建你所需要的信息都被包含在了其中。如果有人將你的第一個細胞中的DNA分子鏈抽取出來并拉直,它的長度將達到兩米。

  隨著受精卵開始分裂,DNA分子也會被復制,分裂出來的新細胞將包含有與原始細胞完全一致的遺傳信息。在那之后,分裂繼續進行:兩個變成四個,四個變成八個,在一周之后,你已經有128個細胞組成了,其中的每一個細胞內都包含著完整的遺傳信息。此時你身體內全部的DNA分子鏈條長度即將接近300米長。

  今天,在經過數十億次的細胞分裂之后,你體內的DNA分子鏈條如果取出來拉直,其長度可以從地球抵達太陽再回到地球,來回大約250次。盡管你最初的DNA信息被復制了那么多次,但它的最新版本與最初受精卵中的原始版本之間的差異卻極小。這里正是生命分子展示其偉大之處的時刻,因為從純粹化學的角度來看,這樣的事情幾乎是不可能做到的。

  所有化學過程都會發生隨機誤差。除此之外你的DNA分子每天還會受到有害輻射和其他分子相互作用的干擾或破壞。事實上,你應該在發育成胚胎之前就早已陷入化學上的完全混亂狀態了。

  你身體內的DNA物質受到一組蛋白質的監督。年復一年,我們的DNA完好程度驚人驚嘆,這得益于一系列的分子修復機制的保護。這些蛋白質不斷核查我們的遺傳信息并修復任何發現的錯誤和損壞。2015年度諾貝爾化學獎的獲獎人正是由于在分子層面上揭示了這一基本過程而獲獎。他們的系統性工作為我們理解活的細胞如何運作作出了決定性貢獻,并加深我們對于一些遺傳性疾病、癌癥以及衰老現象背后分子機制的了解。

  托馬斯-林道爾、保羅-莫德里奇和阿奇茲-?ǜ髯元毩⒌販y定了人體內幾種DNA修復機制過程。整個故事要從托馬斯·林道爾說起,這位與阿爾弗雷德·諾貝爾同樣來自瑞典的科學家。

  既然生命存在——那么DNA必定是可以被修復的

  “說實話,DNA的穩定性有多高?”1960年代末,托馬斯·林道爾開始思考這個問題的答案。當時,科學界相信,作為構成生命現象的基礎,DNA分子是極其穩定的,這幾乎是毫無疑問的。進化的確需要突變的發生,但這樣的突變在每一代都應該非常有限,因為如果遺傳信息是不穩定的,那么任何多細胞生命都將不可能存在。在林道爾在美國普林斯頓大學做博士后研究期間,他針對RNA分子開展研究,這種分子是DNA分子的孿生姐妹。

  但是事情并非一帆風順。在實驗中,林道爾必須加熱RNA,但這樣做就不可避免地會造成這種分子的迅速降解。RNA分子比DNA分子更加敏感,這一點是廣為人知的,但如果RNA如此容易被加熱破壞,DNA分子真的能夠在一生的時間里都保持穩定嗎?這個想法占據了林道爾的頭腦。

  數年后,林道爾開始著手探尋這個問題的答案,此時他已經回到瑞典,在斯德哥爾摩的卡羅琳學院任職。一些實驗結果已經證明他的這種懷疑并非空穴來風:DNA分子會發生緩慢但明顯的降解。林道爾估計認為每天都會發生數以千計對染色體造成破壞的傷害事件,這樣的頻率顯然根本沒有辦法讓人類在地球上存活下去。他從中得到的結論便是,必定存在某種能夠修復所有這些DNA損傷的分子系統。有了這個想法之后,托馬斯·林道爾開啟了通往一扇通往全新研究領域的大門。

  去除DNA損傷的特殊酶

  林道爾選擇使用細菌DNA開展相關研究,細菌DNA與人類DNA一樣是由堿基為基礎的幾種核苷酸組成的。林道爾開始從中尋找修復酶。DNA的一處化學脆弱環節便是胞嘧啶非常容易丟失一個氨基團,從而造成遺傳信息的改變。

  在DNA雙螺旋結構中,胞嘧啶總是與鳥嘌呤配對,但當這個氨基團缺失時,這個遭受破壞的區域往往就會與腺嘌呤相結合。于是,如果這個缺陷得以持續存在,那么在下一次遺傳信息復制發生時,就將發生突變。林道爾意識到,細胞內部必定具備某種機制能夠防止這樣的事情發生。隨后他成功地識別出一種細菌酶,其能夠從DNA中清除那些遭受破壞的胞嘧啶。在1974年,林道爾發表了自己的研究成果。

  林道爾和堿基切除修復機制

  這是林道爾隨后35年成功工作的開端,在此期間,林道爾發現并檢查了細胞內部的多種DNA修復工具。在1980年代初,因種種機緣,他來到英國工作并在英國皇家癌癥研究基金會任職。1986年,他成為新設立的克萊爾霍爾實驗室(Clare Hall Laboratory)主管,該實驗室后來以其科學創新能力而聞名。逐漸的,林道爾開始拼接起“堿基切除修復”分子機制的圖景。這一DNA修復機制中涉及糖苷酶(glycosylases),這種酶與他在1974年發現的那種酶很相似。堿基切除修復同樣發生在人體內。在1996年,托馬斯·林道爾成功地在試管中重現了人體內的DNA修復機制。

  但林道爾也意識到,即便是處于細胞內的保護環境下,DNA分子仍然會不可避免的發生改變。長期以來,人們就已經知曉,一些環境因素,比如紫外線輻射都可能會造成DNA的損壞。而大部分細胞用于修復紫外線造成破壞的機制則是“核苷酸切除修復”機制,這是由出生于土耳其,而活躍于美國的阿奇茲·?ㄗ钕劝l現的。

  做醫生還是去學生物化學?

阿奇茲-?▽ι肿拥拿詰偈撬谝了固共紶柎髮W攻讀醫學學位的時候發展起來的。在畢業之后,?ㄔ谕炼渥隽藥啄赆t生,但在1973年他決定去學生物化學。有一種現象引起了?ǖ膹娏遗d趣:當細菌暴露在致命劑量的紫外線輻射中之后,再用藍色可見光去照射它們,后者就能立刻恢復過來。?▽τ谶@種神奇的現象非常好奇,從化學上看,這種事情究竟是如何出現的?

  一個名叫克勞德-魯普特(Claud Rupert)的美國人此前對這一現象開展過研究,于是阿奇茲·?▉淼轿挥诿绹驴怂_斯州達拉斯魯普特的實驗室開展研究。1976年,利用當時還相對粗糙的分子生物學工具,?ǔ晒Φ乜寺×诵迯妥贤饩DNA損傷的那種酶——光修復酶(photolyase)的基因信息,并成功地讓細菌超量產生這種酶。這項工作也成為了他的博士畢業論文,但當時并未能引起人們的特別關注——他三次申請博士后研究職位都遭到了拒絕。在這樣的情況下?P于光修復酶的研究不得不暫時停了下來。為了繼續開展對DNA修復機制的研究,阿奇茲-?ㄔ谝敶髮W醫學院找到了一份實驗室技術員的工作,這是該領域的頂尖研究機構之一。在這里,?ㄩ_始了最終將讓他獲得諾貝爾化學獎的工作。

 

  阿奇茲-?——查明紫外線DNA損傷的細胞修復機制

當時事情已經很清楚,那就是細菌擁有兩種修復紫外線DNA損傷的機制:除了需要依靠光照發生作用的光修復酶之外,還發現了第二種能夠在黑暗中起作用的機制。阿奇茲-?ㄔ谝敶髮W的新同事們從1960年代中期開始便一直在開展對這種黑暗中起作用機制的研究,他們借助的是三種對紫外線敏感的不同細菌,它們各自攜帶有不同的基因變異,分別命名為:vrA,uvrB 和 uvrC。

  和此前開展對于光修復酶的工作一樣,?ㄩ_始對這第二種黑暗中起作用的機制背后的分子化學機制進行調查。在幾年之內,他便已經成功地識別、分離并描述了這種由vrA,uvrB 和 uvrC標示的酶。在一次突破性的試管實驗中,?ㄗC明了這種酶能夠識別紫外線造成的DNA損傷,并會在DNA鏈條上進行兩次切割,分別在受破壞片段的上方和下方,從而去除整個受破壞的DNA片段,其中大約包含了12~13個核苷酸。

  人體與細菌體內相似的紫外線損傷修復機制

  阿奇茲-?ń沂具@種修復機制背后分子層面細節的能力改變了整個研究領域。他在1983年發表了自己的研究成果。他的這項成就讓他獲得了美國北卡羅來納大學生物化學副教授的職位邀請。在那里,?ㄓ忠酝瑯拥母邩藴释瓿闪酸槍“核苷酸切除修復”機制下一步的研究。和其他研究人員一同——其中也包括托馬斯-林道爾,?▽θ梭w內的核苷酸切除修復機制進行了研究。紫外線對人體DNA造成損傷的分子機制相比細菌DNA來的更加復雜,但在化學層面上,核苷酸切除修復機制在所有生物體內基本都是一樣的。

  于是?ㄔ俅位氐搅怂畛踔缘哪莻細菌光修復酶上,并揭示了讓遭受紫外線照射的細菌恢復活力的背后機制。除此之外,他還幫助展示了人體內相應的光修復酶在幫助我們設定人體生物鐘方面的作用。

  最后是保羅-莫德里奇。他同樣是以一個有關于細胞修復機制的模糊念頭開始開展研究工作,但隨后他揭示了其背后優美的分子細節。

  研究“DNA之類的東西”的回報

  保羅-莫德里奇在美國新墨西哥州的一個小城長大。當地的自然景觀激發了他對自然界濃厚的興趣。但有一天,他做生物老師的父親突然對他說:“你應該去學一點DNA之類的東西。”這時候是1963年,在之前的那一年,詹姆斯-沃森(James Watson)和弗朗西斯-克里克(Francis Crick)剛剛因為發現了DNA分子的雙螺旋結構而被授予諾貝爾獎。

  多年之后,“DNA之類的東西”真的成為了保羅-莫德里奇生活的中心。在他的研究生涯早期——在斯坦福大學攻讀博士研究生,在哈佛大學做博士后研究工作或是在杜克大學擔任助理教授,保羅一直在對一系列影響DNA的酶物質:DNA連接酶、DNA聚合酶以及限制性內切酶Eco RI開展研究。到了1970年代末,當保羅將自己的研究興趣轉向Dam甲基化酶時,他一不小心又再次撞進了另外一方面的“DNA之類的東西”,而這些東西接下來將會占據他研究生涯的大部分時光。

  研究的交會點

  Dam甲基化酶負責DNA與甲基成分的結合。保羅-莫德里奇的研究展示了這些甲基成分可以充當指示牌的作用,從而幫助特定的限制性內切酶咋DNA分子鏈的正確位置上進行切割。然而就在幾年之前,哈佛大學的分子生物學家馬修-梅瑟爾森(Matthew Meselson)等人就提出了DNA上甲基的一種不同的信號機制。借助一些分子生物學技巧,梅瑟爾森構建了一種帶有數個DNA堿基錯誤配對的細菌病毒。比如在其堿基配對中,原本應該在A對面是T被改成了C。

  當他用這些病毒去感染細菌時,這些被感染的細菌竟然修復了這些堿基配對上的錯誤。沒有人知道為何細菌能夠修復這樣的錯誤。但在1976年,梅瑟爾森提出了一種猜想,那就是這其中存在著某種修復機制,能夠在DNA信息復制時改正其中的錯誤。如果事實的確如此,那么或許DNA上的這些甲基能夠幫助細菌作出判斷——究竟用哪一條DNA分子鏈作為復制改正的模板。作為一條帶有配對錯誤的新DNA鏈條,它是沒有經過甲基化的,或許這就是正確與錯誤DNA分子鏈版本的標志?

  正是在這里——針對DNA甲基化的研究方面——保羅-莫德里奇與馬修-梅瑟爾森的工作產生了交集。于是兩人開始一同工作,他們創造了一種帶有數個DNA配對錯誤的病毒。這一次,莫德里奇的Dam甲基化酶同樣也被用來為DNA分子鏈添加甲基。當用這些病毒感染細菌之后,受感染的細菌改正了那些缺乏甲基的DNA分子鏈。于是保羅和梅瑟爾森得到結論:DNA配對錯誤的修正是一種自然過程,其能夠在DNA進行復制時修正其中的錯誤,其原理是通過未經甲基化的DNA鏈識別存在配對錯誤的DNA分子鏈。

  保羅-莫德里奇——揭示DNA配對錯誤修復機制

  對于保羅-莫德里奇來說,這一發現是接下來數十年系統性研究工作的開端,在此期間他克隆并研究了一個又一個錯誤配對修復機制。到了1980年代末,他已經能夠在試管中重現復雜的分子修復機制并在極高的細節程度上對這一機制開展研究。他隨后在1989年發表了相關工作的結果。

  與托馬斯-林道爾以及阿奇茲-?ㄒ粯,保羅-莫德里奇也對人體內的這一修復機制進行了研究。今天我們知道在人體內進行染色體復制時,這種配對錯誤修正機制起到了關鍵性的作用。但我們目前仍然不清楚機體是如何識別最初版本的那條染色體鏈條的。相比于細菌,DNA甲基化在人體內還有其他功能,因此必定還存在其他不同的機制幫助進行這一修復過程,但具體還需要進一步的研究。

  DNA修復機制缺陷與癌癥的發生

  除了堿基切除修復機制、核苷酸切除修復機制以及配對錯誤修復機制,另外還存在著其他一些種類的DNA修復機制在幫助維護我們DNA的安全。每天它們都會修正數以千計由于太陽照射,吸煙或其他有害物質攝入導致的DNA損壞,對抗每次細胞分裂時出現的DNA自發性突變傾向,在復制階段,配對修正機制需要修正數以千計的錯誤配對。

 

  一旦離開這些修復機制,我們的基因組將會崩潰。只要有一處錯誤發生,遺傳信息將迅速發生變化,患上癌癥的風險就會大大上升。核苷酸切除修復機制的先天性缺陷會引發“著色性干皮病”;加羞@種病的患者對于紫外光照射格外敏感,并會在接受太陽光照射后患上皮膚癌。而DNA復制過程中配對修復機制方面存在的缺陷將增加遺傳性結腸癌的發生率,等等。

事實上,在人體患上各種癌癥的背后,幾乎一定與這些全部或其中一種修復機制被關閉或失效有關。一旦這些DNA修正機制失去應有的作用,癌細胞的DNA就會變得不穩定,這也是為何癌細胞時常會發生變異并變得對化療免疫的原因。但與此同時,這些患病的細胞甚至比那些健康的細胞更加依賴于這種修復機制。一旦離開了修復機制,它們的DNA將會遭受嚴重破壞,以至于細胞將會就此死亡。研究人員正在嘗試利用這一點開發對抗癌癥的新藥。

  抑制這樣的修復機制,我們或許將能夠減緩甚至徹底阻止癌細胞的生長。利用這一點來對抗癌癥的藥物已經開始被研制出來,比如一種名為“olaparib”的藥物。

  總之,2015年度諾貝爾化學獎所授予的這項基礎性研究不僅加深了我們對于自己身體運行機制的認識,也將讓我們研制出拯救生命的新型藥物;蛘,用保羅-莫德里奇的話來說:“這就是為何基于好奇心的研究是如此重要。因為你永遠不知道它會把你帶向何處。當然,有一點點的好運氣也會很有幫助。”(晨風)

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