南国彩票论坛

當前位置: 首頁 > 站內資訊 > 化學雜談 > 從平凡到神奇的藥物富馬酸二甲酯

瀏覽歷史

從平凡到神奇的藥物富馬酸二甲酯
/ 2017-05-08

 

它本是一種抑菌防霉的工業原料,卻華麗轉身成為人用藥品;它最初價格低廉,卻通過細加鉆研而身價劇增;它結構過于簡單,卻能成藥而令人驚嘆;它沉默多年,上市后重磅炸彈席卷全球。它就是百健公司開發的用于治療多發性硬化癥的富馬酸二甲酯~Tecfidera!

 

1. 藥物基本信息

通用名:富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate)

商品名:Tecfidera

上市時間:2013.3 (FDA)、2014.1 (EMA)、2016.12 (PMDA)

原研公司:Fumapharm(后歸百健)

主要適應癥:多發性硬化癥(MS)

劑型:膠囊,120mg/240mg

化學結構:

2. 富馬酸二甲酯作用機制

氧化應激和炎癥是MS的關鍵致病因子,在MS的發病過程中,病灶部位存在大量的免疫細胞浸潤;罨拿庖呒毎,如巨噬細胞等,釋放促炎性細胞因子、活性氧等,引發炎癥反應的發生和大范圍的病理損傷。Nrf2,作為一種含有亮氨酸基本結構的轉錄因子,屬于Cap-n-collar (CNC)調節蛋白家族。正常生理狀態下,Nrf2在細胞質中與它的抑制蛋白keap1 (Kelch-like ECH2 associated protein 1) 相結合,Nrf2及其信號通路又與自身免疫性疾病等多種疾病的發生和發展密切相關?寡趸磻(anti-oxidant response element,ARE)是一個特異的DNA-啟動子結合序列,這一序列能啟動Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶基因的表達,從而保證細胞組織功能的正常運行。作為近年來新發現的一種核轉錄因子,Nrf2在調節細胞抗氧化應激反應中起著重要作用,一旦被活性氧(ROS)激活,便與其抑制蛋白keap1解偶聯使Nrf2轉移入核并與其反應元件~ARE結合,從而啟動一系列基因表達來對抗氧化應激。據文獻報道,富馬酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路,從而減輕活性氧對細胞的損害,但具體的作用機制目前還不是十分清晰。

圖一:富馬酸二甲酯“可能的”作用機制示意圖 

 

3. 適應癥批準情況

2012年2月,百健向FDA遞交了用于治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera的NDA;2012年5月,FDA備案審查并給出了標準審查時間表;2013年3月,FDA批準富馬酸二甲酯作為一線藥物用于治療復發型MS患者,與此同時,FDA要求百健進行多項上市后的研究,隨即百健在美國推出富馬酸二甲酯。其實,早在2010年2月,FDA便將該品種列入快速通道,不過同年4月,由于新的MS治療方案的提出,FDA取消了該認定。美國FDA批準其上市不久,2014年1月再獲歐洲EMA批準,隨即在接下來的6~18個月內,該產品在德國、瑞士等歐盟國家推出。之后,原研公司又于2016年12月,完成了產品在日本的獲批。

 

4. 銷售額情況

Tecfidera一經推出,便獲得了市場的認可。上市當年,銷售額即有8.76億美元的好成績,次年(2014)銷售額近于30億美元,增長迅速,重磅炸彈級產品已逐漸成型。據湯森路透對于該品種的銷售額預測,未來幾年內,該品種的全球銷售額將在40億美元左右。

圖二:Tecfidera銷售額(來源于湯森路透)

 

5. 專利情況

由于Tecfidera活性成分富馬酸二甲酯在結構上實在是“太簡單”,缺乏“新穎性”,故而化合物本身不能受到專利保護,但原研公司仍對其進行了一系列的專利布局來爭取更長的市場壟斷時間。最早用于保護Tecfidera的專利當屬1998.4遞交的PCT / EP1998 /001894(美國US6436992B1、歐洲EP0980242B1、中國CN1153569C),均已授權,保護的技術主要涉及富馬酸單烷基酯的鹽、烷基氫富馬酸酯或其與富馬酸二烷基酯結合來治療自體免疫疾病(包括MS)、移植反應等。1999.10遞交的PCT /EP 1999/008215(美國US6509376、歐洲EP1131065B1、中國CN1182844C),也已授權,且該專利及其后續專利也將在2020.5之前到期,這套專利保護主要涉及微片劑或丸劑形式的藥物制備物或組合物,其活性成分包括富馬酸二烷基酯及其類似物,適應癥包括移植醫學或多種自體免疫疾病,例如多發性關節炎及多發性硬化癥等。此外,US7619001和US8524773主要涉及體內代謝產物甲基氫富馬酸酯(適應癥限定為MS),US7803840和US7320999主要強調富馬酸二甲酯作為唯一活性成分且僅涉及治療MS。2008.2,Biogen又申請了一系列“劑量”專利,分別在美國(US8399514B2)和歐洲(EP2137537B1)獲得授權。這些專利保護的是用富馬酸單甲酯、富馬酸二甲酯或其組合來治療MS,而活性成分劑量為480mg/天,再一次“精準”地保護Tecfidera,把Tecfidera的專利保護期延長了8年,直到2028年。

圖三:專利情況(來源于生物制藥小編)

 

6. 國內申報情況

國內,目前除原研公司報進口外,已有多家公司申報臨床,經CFDA批臨床的有江蘇豪森、濟南百諾、杭州和澤、北京福瑞康正、成都百?萍贾扑、力品藥業、上海匯輪江蘇藥業和江西青峰藥業。

圖四:國內仿制批準情況(來源于藥智網)

 

7. 些許感觸

富馬酸二甲酯!富馬酸二甲酯!富馬酸二甲酯!對于藥物化學出身,工作后從事創新藥物研發的小編來說,絕對是個勵志的典范。每當看到這個化學結構的時候,都會陷入沉思!我們一直在費勁苦心、較勁腦汁猜測我們所設計的結構如何如何“合理”、“有效”的時候,殊不知那最簡單的藥物分子就在那里“呆呆的”看著我們,它可能是我們終產物合成過程中的中間體,更有可能是我們從供貨商那里購買來的起始原料,它離我們是那樣的遙遠而又那樣的觸手可及...不過,感慨背后,不得不佩服原研公司對于品種在客觀上的研發透徹和主觀上的那份執著,這絕對是眾多制藥公司及研發人員所需要學習的!也許,只有不放過任何一個可能性,才可能發現那讓人意想不到的“1/分母”(分母~自己想個數值吧)!

 

聲明:

本文由藥渡頭條投稿作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表藥渡頭條立場,歡迎交流補充。聯系方式:010-82826195 轉8048

如需轉載,請務必注明文章作者和來源

用戶評論(共0條評論)

  • 暫時還沒有任何用戶評論
總計 0 個記錄,共 1 頁。 第一頁 上一頁 下一頁 最末頁
用戶名: 匿名用戶
E-mail:
評價等級:
評論內容:
驗證碼: captcha

                                        南国彩票论坛